肿瘤坏死，这个病理报告里的“常客”，长期被贴上“被动结果”的标签——学界普遍认为，它是肿瘤生长速度超过血管供血能力，癌细胞因缺氧缺营养而“自然死亡”的产物，既无法干预，也难以和转移风险直接挂钩。
 
 
最新发表在《Nature》的研究彻底推翻了这一认知：美国冷泉港实验室、约翰·霍普金斯大学联合团队发现，肿瘤坏死是中性粒细胞主动“策划”的“攻击行为”，其通过释放“胞外陷阱”堵塞肿瘤血管，不仅诱发坏死，还会让坏死周围的癌细胞获得“转移能力”；更关键的是，靶向这一过程能显著减少癌症扩散，为精准抗癌开辟新赛道。
 
临床痛点：肿瘤坏死=差预后但传统机制“无解”
 
长期以来，肿瘤坏死都是癌症预后的“负面信号”。研究团队首先分析了200例乳腺癌患者的动态增强MRI数据（来自Duke-Breast-Cancer-MRI数据集），结果明确：含坏死区域的肿瘤患者，无复发生存期和总生存期显著缩短，腋窝淋巴结转移率也更高（Extended Data Fig. 1a）。这一结论在肺癌、肾癌等实体瘤中同样成立，说明肿瘤坏死与恶性进展密切相关。

Extended Data Fig. 1a

但矛盾的是，传统“被动坏死”理论无法解释核心问题：坏死的癌细胞已失去活性，为何反而会促进转移？更尴尬的是，若坏死是“营养不足的自然结果”，临床便无从干预，只能眼睁睁看着它成为转移的“帮凶”。这种理论与临床实践的脱节，让研究团队意识到：肿瘤坏死背后，一定隐藏着一套未被发现的主动调控机制。
 
核心发现1：肿瘤坏死是“主动攻击”，中性粒细胞“织网”堵血管是关键
 
为揭开真相，研究团队在三阴性乳腺癌（4T1）、Lewis肺癌（LLC）等小鼠模型中，采用组织透明化技术和成像质谱流式，观察到了与“被动坏死”完全不同的景象——肿瘤坏死区域并非单纯的“无血管核心”，而是布满中性粒细胞及其分泌的“胞外陷阱”（NETs）。

NETs（中性粒细胞胞外陷阱）是中性粒细胞释放的DNA-蛋白质网状结构，原本用于捕获病原体，却在肿瘤中“失控”：研究发现，肿瘤会诱导出一类特殊的中性粒细胞亚群——Ly6G⁺Ly6Cᵀᴼᴸ（高表达Ly6G、低表达Ly6C），这类细胞无法像普通中性粒细胞那样迁移到炎症组织（即“不能外渗”），却能以2倍以上效率形成NETs（Fig. 4e）。

Fig. 4e

这些“血管受限”的中性粒细胞会在肿瘤血管内聚集，与血小板、纤维蛋白结合，通过NETs形成“物理堵塞”——就像血管里的“血栓”，直接阻断血流。团队通过活体成像清晰观察到：血管内中性粒细胞聚集处，上游血液可正常灌注（红色荧光标记），下游却完全无血流（Fig. 1e）；且中性粒细胞聚集数量与未灌注血管体积呈强正相关（R²=0.941，P<0.0001，Fig. 1f），最终导致下游区域缺氧坏死。

Fig. 1e

Fig. 1f

更重要的是，这一机制并非小鼠特有：研究团队分析20例人类三阴性乳腺癌（TNBC）术前活检样本发现，40%样本存在血管内NETs，20%出现“多形性坏死”（区别于传统“中央坏死核心”的不规则坏死结构），且这些区域同样富集中性粒细胞和NETs（Fig. 1g–h）。这意味着，中性粒细胞主动诱导肿瘤坏死的机制，在人类癌症中同样存在。

Fig. 1g–h

 

核心发现2：坏死旁区藏“转移种子”，TGFβ信号让癌细胞“学会游走

 
解决了“坏死如何形成”的问题，研究团队进一步破解了“坏死促转移”的悖论——答案藏在“坏死旁区”（即坏死区域周围400μm内的癌细胞）。

通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组分析，团队发现：坏死旁区的癌细胞处于缺氧状态，且普遍激活“上皮间质转化（EMT）”程序——原本紧密连接的上皮型癌细胞（高表达E-钙粘蛋白，维持细胞粘附），转变为松散的间质型细胞（高表达波形蛋白，增强迁移能力），就像“解开束缚的细胞，获得了游走的能力”（Fig. 2b、i）。

Fig. 2b

Fig. 2i

机制上，缺氧会诱导巨噬细胞分泌TGFβ（转化生长因子β），而TGFβ会激活坏死旁区癌细胞的TGFβ受体信号，进而驱动EMT。实验验证显示：当团队在4T1癌细胞中表达“显性负性TGFβ受体”（阻断TGFβ信号）时，尽管肿瘤坏死程度未变，但癌细胞的EMT特征（E-钙粘蛋白↓、波形蛋白↑）完全消失，肺转移率显著降低（P=0.0018，Fig. 3i）。

Fig. 3i

空间转录组数据进一步证实：坏死旁区癌细胞富集“缺氧应答”“细胞迁移”“TGFβ信号”相关基因（如Vim、Twist1），且这些基因的表达水平与中性粒细胞浸润密度正相关。这说明，中性粒细胞诱导的坏死，通过“缺氧-TGFβ-EMT”轴，为癌细胞转移“铺路”。
 

核心发现3：肿瘤“远程操控”造血系统，CXCL1是中性粒细胞“变节”的“信号弹”

 
既然中性粒细胞是关键，那它们为何会“跑偏”攻击肿瘤血管？研究团队发现，这是肿瘤通过“CXCL1-CXCR2轴”远程操控造血系统的结果。

对比不同肿瘤模型（4T1、LLC能诱导多形性坏死，MMTV-PyMT则不能）后，团队发现：能诱导坏死的肿瘤会高表达CXCL1（一种趋化因子），而CXCL1会通过两步“改造”中性粒细胞：

    1. 重塑骨髓造血：CXCL1刺激骨髓中的造血干细胞和祖细胞（HSPCs）向粒细胞系分化，导致骨髓中粒细胞-单核细胞祖细胞（GMPs）数量增加2.1倍，红细胞祖细胞（MEPs）减少35%，最终让外周血中性粒细胞总数显著上升；

2. 诱导中性粒细胞“变节”：CXCL1还会促进中性粒细胞表型改变，诱导出“Ly6G⁺Ly6Cᵀᴼᴸ”亚群——这类细胞高表达CD11c（纤维蛋白受体）和ICAM-1（细胞粘附分子），更容易在血管内粘附、聚集并形成NETs（图4b）。

实验验证显示：当团队敲除4T1细胞的CXCL1基因后，小鼠外周血中“Ly6G⁺Ly6Cᵀᴼᴸ”中性粒细胞比例下降47%，肿瘤坏死面积减少58%，肺转移灶数量减少42%（Extended Data Fig. 10q–r）。这表明，CXCL1是肿瘤“策反”中性粒细胞、诱导坏死的关键“信号弹”。

Extended Data Fig. 10q–r

 

 

临床突破：三种干预方式阻断“坏死-转移”轴，老药新用显潜力

 
最令人振奋的是，研究团队证实：既然肿瘤坏死是中性粒细胞和NETs主动诱导的，那么靶向这一过程就能实现“减少坏死+抑制转移”的双重效果。他们通过三种正交方法验证了这一结论：
1基因层面：敲除NET形成关键酶（PAD4）
PAD4（肽酰精氨酸脱亚胺酶4）是中性粒细胞形成NETs的核心酶。团队构建“中性粒细胞特异性PAD4敲除小鼠”（MRP8Cre;Padi4fl/fl），发现这类小鼠接种LLC肿瘤后：

● 肿瘤中NETs几乎完全消失，血管堵塞率下降82%；

● 坏死面积从对照组的60%降至5%以下（P=0.0025，Fig. 5d）；

● 肺转移灶数量减少41%，转移面积减少38%（P=0.0144，Fig. 5f）。

Fig. 5d、f

2
药物层面：降解NETs或抑制其形成
   ● DNase I：通过降解DNA破坏NETs结构，给4T1肿瘤小鼠注射后，肿瘤坏死面积减少45%，肺转移负担减少37%；

● 双硫仑（Disulfiram）：FDA批准的酒精依赖治疗药物，此前被发现可抑制NET形成。给肿瘤小鼠喂食含双硫仑的饲料后（1g/kg diet），肿瘤坏死面积减少52%，癌细胞EMT特征消失，肺转移灶数量减少35%（Extended Data Fig. 12j-m），且不影响肿瘤大小或中性粒细胞总数，安全性良好。

Extended Data Fig. 12j-m

这些结果表明，靶向NETs或其形成过程，能精准阻断“中性粒细胞-血管堵塞-坏死-转移”的链条，且避免了传统化疗的广谱毒性，临床转化潜力巨大。
对于临床医生而言，这项研究最大的启示是：肿瘤坏死不再是“无法干预的自然结果”，而是可以通过精准靶向调控的“治疗靶点”。随着更多临床试验的推进，或许在不久的将来，“阻断中性粒细胞织网、抑制肿瘤坏死促转移”会成为抗癌治疗的新常规。