什么是空间代谢组学？

 
传统的代谢组学技术通常需要将组织样本研磨匀浆，分析结果是一个所有代谢物混杂在一起的“平均值”，无法得到代谢物空间分布信息。若将样品不同部位人工分离，再分别提取分析，步骤繁琐，还会引入人为的误差。

空间代谢组学则完美地解决了这个问题，通过一项称为“质谱成像”的应用实现的，它通过对样品进行激光扫描来逐点收集光谱，以便从空间上确定代谢物在组织中的分布。

 

空间代谢多组学的广泛应用与前沿案例

 

1肿瘤生物学与精准医疗

 
● 发现生物标志物：直接比较癌区、癌旁区、坏死区的代谢物差异，发现特异性的诊断分子。

● 指导手术边界：许多代谢物（如特定磷脂、胆碱化合物）在癌与正常组织间存在浓度陡变。MSI可绘制这些分子的分布梯度，从而在分子层面划定肿瘤边界。

● 解析耐药机制：分析药物治疗后，耐药区域和敏感区域的代谢变化，揭示耐药机制。

● 区分肿瘤亚型：根据代谢特征对看似相同的肿瘤进行精细分型，指导个性化用药。

 
 
本研究通过对10例癌症恶病质患者和5例对照患者的肝脏、骨骼肌、内脏脂肪、皮下脂肪组织及血清样本进行空间代谢组学分析，首次在多层次上揭示了癌症恶病质的系统性代谢紊乱。

研究发现，恶病质患者在不同器官中表现出显著的代谢活性差异：脂肪组织和肝脏的代谢活动普遍增强，而肌肉组织和血清的代谢活性则下降。能量状态评估进一步揭示了组织特异性，肌肉中的能量电荷显著降低，而肝脏和脂肪组织中的能量电荷反而升高，反映了不同组织在恶病质状态下的异质性代谢适应。随着恶病质严重程度的增加，内脏脂肪组织表现出最剧烈的代谢改变，同时其脂肪细胞体积显著减小，形态学证据支持了该组织处于强烈的分解代谢状态。

研究还通过相关性网络分析揭示了器官间的代谢交互作用，其中肝脏是代谢网络的核心枢纽。碳水化合物、脂质、氨基酸和维生素代谢是跨器官互作的关键通路。最后，研究者利用机器学习成功构建了基于组织代谢谱的分类器，并能将其特征转化应用于血清样本，实现了对恶病质状态高精度的无创诊断判别，为未来开发微创诊断工具奠定了坚实基础。

 
 
本文对11例鼻咽癌（NPC） 和5例慢性炎症伴增生（CIH） 的组织样本进行了空间代谢组学与空间转录组学的联合分析。研究关键结果显示：在治疗敏感或PD-1高表达的鼻咽癌组织中，存在显著的代谢重编程，主要表现为支链氨基酸代谢、谷氨酰胺代谢和脂质代谢的活跃。空间分析进一步揭示了前体T细胞与恶性上皮细胞之间的相互作用与治疗反应密切相关。研究筛选出六个关键基因（IL4I1、OXCT1、BCAT2、DLD、ALDH1B1、HADH），它们能有效区分治疗敏感与耐药患者，其中DLD和IL4I1的功能实验证实其调控细胞增殖、迁移与周期进程。基于这些基因构建的分类模型展现出优异的预测效能，为鼻咽癌的预后判断和靶向治疗提供了新的潜在标志物与干预靶点。
 
 
本文对2例未经治疗的结直肠癌肝转移（CRLM）患者的12个新鲜手术样本（其中4个用于空间代谢组学）以及92个来自40名患者的冷冻组织样本（用于验证）进行了空间代谢组学与空间转录组学、单细胞测序的整合分析。研究关键发现：在CRLM中存在一个以SPP1+ 成纤维细胞为主导的微观区域，该区域具有显著的代谢重编程特征和免疫抑制特性。空间代谢组学分析进一步揭示了辛二酸（Suberic acid）和四乙二醇（Tetraethylene glycol） 是此成纤维细胞富集区域的特异性代谢物。机制上，SPP1+ 成纤维细胞通过SPP1-CD44配体-受体轴与CD44+ 肿瘤细胞相互作用，从而促进转移性生长。这些发现揭示了CRLM中成纤维细胞驱动的特定空间代谢模式及其在促进肿瘤进展中的关键作用，为预后判断和靶向治疗提供了新的潜在靶点。

 

2神经科学与脑疾病研究

 
● 绘制脑分子图谱：识别不同脑区甚至同一脑区的不同层状结构中的特异性代谢物，直接关联其功能。

● 揭示疾病机制：将MSI技术与免疫组化染色结合，直接分析病理蛋白沉积斑块（如Aβ斑块、α-突触核蛋白聚集物）周围的代谢微环境。

● 追踪药物分布：直接观察药物及其代谢产物能否穿越血脑屏障，并在大脑的哪个部位富集。

 
 
 
本文对小鼠脑组织切片应用了高分辨率空间代谢组学方法，利用改进的AFADESI-MSI技术，实现了30 μm空间分辨率下的全脑代谢物成像。研究在矢状面脑切片中识别了15个微区，共注释259种代谢物，涵盖脂类、氨基酸、神经递质等多种分子。关键结果显示：不同脑区具有独特的代谢特征，例如多巴胺分布于纹状体，GABA富集于下丘脑和黑质，乙酰胆碱集中于皮层和海马；代谢网络分析揭示了脑区间的功能连接，如皮层、海马与脑干之间存在显著负相关；此外，精氨酸-脯氨酸代谢、谷胱甘肽代谢等通路在不同微区中表现出明显差异。该研究首次构建了高清晰度的小鼠脑空间代谢图谱，揭示了脑代谢的特异性与互联性，为理解脑功能与代谢调控提供了重要依据。

 

3植物科学与中药材研究

 
● 解析次生代谢物分布：可视化植物有效成分（如生物碱、黄酮、萜类）的合成与储存部位，指导定向育种和采收。

● 研究抗逆机制：观察植物在遭受病虫害、干旱、盐胁迫时，防御性代谢物在叶片或根部的原位合成与分布动态。

● 中药材鉴别与质控：道地药材的“药效”与其内在化学成分及其分布密切相关。空间代谢组学可以成为鉴别真伪、评价质量的“黄金标准”。

 
 
本文对棉花体细胞胚胎发育过程中的关键组织样本应用了空间代谢组学与空间转录组学、单细胞转录组学相结合的多组学方法，研究对象包括非胚性愈伤组织、球形胚、鱼雷胚和子叶胚四个发育阶段。研究成功构建了高分辨率的空间基因表达图谱和代谢物分布图谱，鉴定出不同组织区域（如皮层、维管组织、子叶）的特异性代谢物，例如L-精氨酸在子叶中富集，亚油酸在皮层中高表达。研究还发现多胺、植物激素等代谢物在胚胎发生中起关键作用，并进一步通过基因功能验证揭示AATP1和DOX2基因负调控棉花体细胞胚胎的诱导与发育。该工作首次在棉花中实现了空间多组学整合分析，为解析植物体细胞胚胎发生的代谢与遗传调控网络提供了重要资源。
 
 
本文对阿尔茨海默病（AD）模型小鼠的脑组织切片样本应用了空气流辅助解吸电喷雾电离质谱成像（AFADESI-MSI）空间代谢组学技术，重点分析了与学习记忆密切相关的海马体等脑区。研究成功鉴定出28个与AD密切相关的内源性生物标志物，其空间分布变化揭示了AD脑中存在神经炎症、神经递质失衡、能量代谢缺陷、氧化应激及脂肪酸代谢紊乱等多重病理过程。关键发现包括：人参-五味子药对的小分子组分（主要是人参皂苷和水脂素） 能显著回调其中19个生物标志物的水平，且在脑内特定区域（如丘脑、小脑）被直接检测到分布；而大分子多糖组分主要影响14个生物标志物。研究进一步通过网络药理学构建了“成分-生物标志物-靶点”互作网络，揭示了8种活性成分通过作用于12个核心靶点（如AKT1、STAT3等）调控关键通路，从而协同发挥抗AD作用的机制。该研究清晰地展现了空间代谢组学在揭示中药药效物质脑内分布及其原位作用机制方面的独特优势。

 

4药物研发与毒理学

 
● 药物ADME研究：直接“看到”原药及其代谢产物在肝脏（代谢）、肾脏（排泄）或靶器官（作用）中的分布，全面评估药物的吸收、分布、代谢和排泄过程。

● 药物安全性评价：发现药物在特定器官（如肝脏、心脏）中引起的局域性代谢紊乱，早期预警潜在的毒副作用。

 
 
本文对糖尿病肾病（DN）模型大鼠的肾脏组织切片样本应用了空间代谢组学技术（AFADESI-MSI与MALDI-MSI联用），系统揭示了糖尿病肾病中肾脏不同功能区（皮质、外髓质、内髓质）的特异性代谢重编程。关键结果显示，DN肾脏存在显著的区域特异性代谢紊乱：在外髓质，葡萄糖过度利用，糖酵解和磷酸戊糖途径代谢流增强；在皮质，则出现葡萄糖和脂质（如甘油二酯、磷脂）的异常积聚。同时，TCA循环中间体（如柠檬酸、苹果酸）在全肾范围内减少，而长链酰基肉碱在外髓质积累，共同提示线粒体功能发生区域特异性障碍。此外，研究首次可视化并发现磷脂酰丝氨酸PS(36:2)特异性地分布于肾小球，可能成为糖尿病肾小球硬化的新生物标志物。该研究充分体现了空间代谢组学在解析复杂器官内部区域特异性病理代谢机制方面的强大能力。
空间代谢组学不仅是对传统代谢组学的补充，更是对生命微观结构理解的一次范式革命。它将代谢分析从“平均值”推向“空间分辨率”，为我们理解疾病机制、寻找诊断标志物、甚至指导临床手术提供了前所未有的工具。

 

如果你正在研究：

● 肿瘤异质性

● 神经退行性疾病

● 药物组织分布

● 器官特异性代谢

那么，空间代谢组与单细胞测序、空间转录组技术联用或许能为你带来下一个突破。