单细胞+空间组+ Bulk的公共数据如何破解肝癌转移密码?这篇Molecular Cancer研究完美诠释了多组学数据整合的威力!研究者通过:

1️⃣ 52例单细胞数据构建HCC异质性图谱

2️⃣ 5例空间转录组数据锁定肿瘤-基质互作热点

3️⃣ 361例TCGA+159例Fudan队列验证临床意义

4️⃣ 湿实验证实CCN2靶点价值

通过深度挖掘公共数据,本研究将肝癌分为三类细胞亚型,揭示EMT-亚型通过SPP1-CCN2环路与成纤维细胞”共谋”促转移,为抗转移治疗提供新靶点。

 

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原文概览

英文标题:Single-cell tumor heterogeneity landscape of hepatocellular carcinoma: unraveling the pro-metastatic subtype and its interaction loop with fibroblasts

中文标题:肝细胞癌的单细胞肿瘤异质性景观:揭示促转移亚型及其与成纤维细胞的相互作用环路

期刊:Molecular Cancer  (Q1 IF 33.9)

发表时间:2024.8

DOI:10.1186/s12943-024-02062-3

 

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数据概览

 

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数据如何利用

为解析肝细胞癌(HCC)肿瘤异质性与转移机制,本研究整合单细胞及空间转录组等多组学数据,首先通过质量控制、批次效应去除与聚类分析,构建 HCC 单细胞异质性图谱,鉴定出代谢(Metab)、增殖(Prol)、上皮间质转化(EMT)3 种肿瘤细胞亚型 ;

接着聚焦 EMT 亚型,结合功能富集、转录因子分析及临床数据关联,发现其因高表达 SMAD3 等促转移特征,患者预后差且呈 “免疫荒漠” 微环境;

再经细胞互作分析与实验验证,揭示 EMT 亚型肿瘤细胞与成纤维细胞间,通过 SPP1 – CD44、CCN2/TGF – β – TGFBR1 形成正反馈环路,驱动肿瘤转移;

最后以多队列验证亚型稳定性,借助体内外实验(如拮抗剂 FG – 3019 干预),从分子分型到临床分层,构建 “发现 – 验证 – 应用” 闭环,为 HCC 抗转移治疗(如靶向 CCN2 通路 )提供新靶点。

 
→ 肿瘤异质性发现
 
→ 分子机制挖掘
 
→ 临床转化验证
 
→ 实验闭环
 
→ 机制图

 

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数据整合创新点

超大规模单细胞整合
•  跨3个GEO数据集,整合52例HCC单细胞样本(35,981个肿瘤细胞),规模远超同类研究(通常≤20例)。

•  Harmony+Seurat双算法校正批次效应,结合NMF聚类10次重采样验证(88.2%一致性),确保亚型鉴定稳健性。

空间-单细胞多维互证
•  单细胞发现(S100A6+EMT亚型)→ 空间转录组验证(HRA000437中侵袭前沿富集)

•  SPP1-CD44互作对在空间共定位(平均距离<15μm),直接可视化肿瘤-成纤维细胞交互。

Bulk数据临床验证
•  单细胞标志基因迁移至TCGA/Fudan队列(520例),开发ssGSEA亚型评分系统,证实EMT-HCC预后极差。

•  GEO细胞系数据(GSE97098/49994)锚定EMT亚型功能特征(转移能力↑2.8倍),指导后续抑制剂实验。