别再只关注基因表达了!Cell Metab重磅揭示可变剪接才是糖尿病被忽视的病因

一个长期被忽视的分子机制正逐渐浮出水面：RNA可变剪接（Alternative Splicing, AS）异常。

最近， 发表在《Cell Metabolism》的一项重量级研究揭示了一个全新的分子轴心：转录因子 HNF1A 与 剪接因子 A1CF 协同，构建了β细胞特异性的“转录-剪接调控网络”。当这一轴心在糖尿病中受损时，会导致关键基因的异常剪接，从而直接损害胰岛β细胞的胰岛素分泌功能。

一个基因在不同剪接模式下，可能决定着β细胞是“高效分泌”还是“功能低下”。

AS异常不只是“附属现象”，而可能是疾病发生的直接推手。

然而，我们并不清楚：HNF1A缺陷到底在哪个细胞环节致病？它如何导致β细胞功能异常？

● 仅在β细胞中敲除 Hnf1a → 小鼠立刻出现高血糖、胰岛素分泌缺陷

● 在HNF1A缺失模型中，上百个基因转录量下调

● 这些基因中显著富集了RNA结合蛋白（RBPs），提示转录缺陷可能影响RNA加工过程

● 它是一个RNA结合蛋白，早期被认为主要参与RNA编辑（本研究揭示了它在胰腺β细胞中的全新核心功能——调控可变剪接）

● 在HNF1A缺失时，A1CF表达几乎完全沉默。

● 很多基因的表达量并没有变化，却发生了明显的剪接改变（如关键β细胞功能基因如 SLC7A2, SEC31A, MYO6）

● A1CF缺失后，出现了 1900+ 剪接异常事件，和HNF1A缺失的谱系高度重叠

● 其中约 45%的异常剪接事件在两个模型中一致，剪接模式高度相关

● A1CF回补实验可恢复部分剪接事件（如 SLC7A2 外显子8）

● HNF1A缺陷模型中同样出现精氨酸反应性降低

● 在成年小鼠中，β细胞特异性敲除 Hnf1a 导致精氨酸诱导的电活动缺失

● 在T2D患者中，β2型细胞比例显著升高；

● β2细胞的剪接模式与A1CF KO模型相似（如 SLC7A2 外显子8表达降低）

● 那些提高A1CF表达的等位基因 → 更低血糖、更低糖尿病风险；

● 那些降低A1CF表达的等位基因 → 高血糖、高风险

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